İki yaşındayken Brescia'nın hemen dışındaki Bagnolo Mella'dan "Balotelli" ailesi tarafından evlat edinildi. Onu evlat edinen aile Mario'nun ünlü bir futbolcu olması için daha büyük bir kent olan Concesio'ya taşındı.
Futbola 5 yaşında "San Bartolomeo'da başladı ve 12 yaşında Lumezzane ile devam etti. Mario çok çabuk gelişerek birkaç yıl sonra A takıma yükselecek seviyeye ulaştı.
Aynı yıl haziran ayında üvey kardeşinin girişimleriyle denenmek üzere Barselona'ya gitti. 3 maçta attığı 8 golle Barselona'nın dikkatini çekti ama Mario'nun vatandaşlık durumu konusundaki belirsizlik sorun yarattı.
Mario 18 yaşına kadar Balotelli ailesinin resmi oğlu olarak değerlendirilmiyor, Gana vatandaşı sayılıyordu. Ancak, İtalyan kulüpleri onunla ilgileniyordu. Fiorentina ve Internazionale onun için kıyasıya bir mücadeleye girdi ve sonunda bu yarıştan galip çıkan ekip mavi-siyahlılar oldu.
Balotelli, A takımı formasını ilk kez 16 Aralık 2007 tarihinde giydi. Teknik direktör Roberto Mancini, İnter'in 2-0'lık Cagliari galibiyetiyle sonuçlanan maçın 90. dakikada onu oyuna aldı.
Üç gün sonra Reggina ile oynanan kupa maçında deplasmanda sahaya ilk 11'de çıktı ve 2 gol attı. Balotelli, 1 ay sonra İtalya Kupası çeyrek finali rövanşında Juventus karşısında forma şansı buldu. İnter'in 3-2'lik galibiyetinde kilit isim oldu.
Balotelli, 4 Kasım 2008'de UEFA Şampiyonlar Ligi'nde Kıbrıs takımı Anorthosis Famagusta'ya gol atarak, "UEFA Şampiyonlar Ligi'nde gol atan en genç İnter Milanlı futbolcu" unvanına 18 yıl 85 günlükken sahip oldu. Daha önceki rekorsa, 18 yıl ve 145 günle Obafemi Martins'e aitti.
2010-11 sezonu öncesi 20 yaşında Manchester City'ye transfer oldu. Manchester City kulübünün resmi internet sitesinden yapılan açıklamada Balotelli 5 yıllık sözleşme imzalamıştı.